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06633黑码堂现场开奖药学院饶燏课题组在《自然

发布日期:2019-10-06   

  随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及耐万古霉素粪肠球菌等多重耐药致命病原微生物的不断加重,2014年,世界卫生组织宣布人类进入后抗生素时代。换言之,从这个世纪开始,人类可能死于普通的感染或者小型创伤。同时,近30年来没有主要的新型抗生素被发现,人类开发新型抗生素迫在眉睫。2015年,Lewis等人发现了一种新型抗生素并命名为Teixobactin。其杀死小鼠机体中致命耐药细菌的速度与现存抗生素的速度相当,而且无毒副作用,安全有效。最关键的是其并不会诱发细菌耐药性的产生,这一发现也是近30年来的首次。其作用靶点是构成细胞壁的前体lipid II和lipid III,由于它们结构保守所以不易产生耐药性。Teixobactin 被称为“游戏规则颠覆者”,并且得到了世界范围内广泛的关注。受限于复杂的非天然氨基酸Enduracidine,到目前还没有实现天然产物teixobactin的放大量全合成。Teixobactin与靶点的具体的结合模式也没有得到很好的探究。

  结构复杂、合成繁琐的非天然氨基酸Enduracidine的存在妨碍了科学家对于teixobactin的合成与研究,饶燏课题组首先通过发展新的合成策略,从便宜易得的原料出发,实现了一锅法大量制备非天然氨基酸Enduracidine。此方法具备规模大、步骤少、耗时短、选择性好以及产率高等优点,反应总耗时1小时,规模至少30克。这也为接下来该课题组实现teixobactin的克级全合成打下了坚实的基础。

  接下来,该课题组通过3+2+6的汇聚式合成策略,成功避免了前人在全合成中的副反应,首次实现了teixobactin的克级全合成。由于采取汇聚式合成路线,在构效关系研究的过程中,只需要对相应的合成模块进行改造,即可快速得到一系列基于teixobactin的抗菌库。最终该课题组发现类似物20和26展现出了更强的抗菌活性,这两个候选化合物近一步在动物体内展现了强大的抗菌活性。

  作者最后通过改变氨基酸,破坏相邻两条链的氢键相互作用,提出反相平行teixobactin形成的多聚体是其发挥抗菌活性的前提;通过分子对接,作者推测teixobactin反相平行的二聚体是结合靶点lipid II的最小结合单元,并且提出了可能存在的具体分子结合模式。

  饶燏课题组一直致力于基于teixobactin开发新型抗生素。2018年在药物化学权威杂志《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)报道了基于teixobactin开发新型抗生素类似物的研究工作。

  这是一个较系统的药物化学基础研究工作,从发展新合成策略实现关键非天然氨基酸Enduracidine的扩大量合成,到实现天然产物teixobactin克级合成,再到基于teixobactin开发更强抗生素,最后近一步阐述其发挥抗菌活性的分子机制。该工作为基于teixobactin进行抗多重耐药菌的药物研发提供了重要信息,目前该团队研究人员在进一步进行此类新型化合物的开发工作。该工作由清华大学药学院饶燏课题组完成。药学院博士研究生宗昱,研究生方芳为共同一作,饶燏教授为本文通讯作者。该研究得到了清华大学医学院张敬仁教授以及美国东北大学Kim Lewis教授的支持和帮助,得到了清华大学生命科学学院薛毅教授的帮助,该研究得到了国家自然科学基金以及国家重大新药创制项目的资助,同时也得到了教育部蛋白质重点实验室和有机磷重点实验室的大力支持。

  4月2日,清华大学药学院饶燏课题组与清华大学医学院娄智勇课题组合作在药物化学权威杂志《医药化学期刊》在线发表题为“新型强力广谱抗病毒化合物的发现、优化以及靶点确证”(Discovery, Optimization and Target Identification of Novel Potent Broad-Spectrum Antiviral Inhibitors)的研究工作,报道新型广谱抗病毒化合物的发现及其靶点确证工作。

  4月6日,清华大学药学院陈立功课题组及其合作者在《胃肠病学》(Gut)期刊在线发表了题为《胆固醇生物合成支持由小鼠和人体内脂肪酸合成酶缺失引发的肝癌病变的继续生长》的研究论文,该研究首次发现胆固醇的累积可以支持由脂肪酸合成酶缺失引起的肝癌病变的继续生长,同时抑制脂肪酸和胆固醇的合成可以有效降低肝癌的发生。

  3月27日,清华大学药学院刘刚教授课题组及其合作者在《ACS 传染病》杂志上在线发表了题为“基于新型硝基还原酶Rv2466c的结核分枝杆菌诊断和药敏实验的荧光探针” 的研究论文,报道了NFCs作为小分子荧光探针用于结核病诊疗的新发现。

  3月19日,清华大学药学院饶燏课题组与生科院刘万里课题组,以及北京大学肿瘤医院朱军课题组合作在血液学国际著名期刊《白血病》(Leukemia)在线发表了最新研究成果《利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白克服依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤的潜在治疗方案》。该论文通过构建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解剂,成功高效的降解多种临床相关的突变型BTK蛋白,克服了临床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。更为重要的是,新策略克服肿瘤耐药的有效性得到了体内实验的验证。

  3月4日,清华大学药学院谭旭课题组与复旦大学周峰课题组、美国乔治梅森大学吴运涛课题组合作在微生物领域权威期刊《自然-微生物学》报道通过高灵敏度深度覆盖蛋白质谱技术和病毒学研究发现人类细胞中的一种新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand 1)。

  10月19号 清华大学药学院尹航团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》(Small-Molecule TLR8 Antagonists via Structure-Based Rational Design)被国际著名期刊《细胞·化学生物学》选择为封面文章发表。该论文报道了新一代高活性的TLR8抑制剂,其半抑制浓度(IC50)约100 pM, 并在转基因小鼠中验证了其对自身免疫病的治疗潜力。

  9月27日,《细胞》(cell)期刊在线发表了清华大学药学院张永辉课题组题为《甲羟戊酸通路是新的疫苗佐剂制药靶点》(The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery)的药学研究论文,首次发现甲羟戊酸通路可作为新型疫苗佐剂的理性设计药物靶点, 并阐述了具体的分子作用机制。

  这是继2010年对生物学科进行国际评估后的第二次国际评估,旨在通过考察过去5年来本学科在师资队伍建设、学生培养、科学研究和支撑条件等方面的发展情况,对清华大学生命学科建设取得的成绩做出客观评价,给未来发展提出建设性意见。

  4月10日,清华大学药学院饶燏课题组在药物化学权威杂志《药物化学杂志》在线发表了论文,报道Teixobactin的多肽类似物研究成果。

  4月3日,清华大学药学院肖百龙研究组在《自然·通讯》期刊发表了题为《机械门控Piezo1离子通道利用一条类似杠杆传递通路进行长程化合物及机械门控》的研究文章,报道了Piezo1通道的一类新型小分子化合物激动剂以及其激活Piezo1通道的分子作用机制。

  3月1日,清华大学药学院王戈林研究员课题组在《细胞研究》(Cell Research)上发表题为《抗有丝分裂化疗药物通过TL1A激活细胞死亡受体3诱导癌细胞凋亡》的研究文章,报道了该课题组在抗衰老相关疾病的药物作用机制方面的最新研究成果。

  1月22日,《自然》期刊在线发表了清华大学肖百龙与李雪明课题组合作撰写的《Piezo1离子通道的结构与机械门控机制》(Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel)研究论文。论文解析了哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构,揭示了其参与机械力感受与传递的关键功能位点,进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。该研究对理解生物机体如何将机械力刺激转化为电化学信号这一基本生命过程具有重要意义。

  12月12日,清华大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到抑制作用的小分子》的文章(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64),报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。该工作被选为《自然》杂志子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature Chemical Biology)2018年首期的封面文章。

  11月27日,清华大学药学院唐叶峰课题组在《德国应用化学》上发表题为《苍耳烷型倍半萜的对映选择性和集群式全合成》的研究成果,报道了该课题组在天然产物全合成领域的最新研究成果。

  11月27日,《自然·通讯》 期刊在线发表了清华大学药学院肖百龙研究组题为《相互作用蛋白抑制机械敏感Piezo通道的作用机制》 的文章,该项研究鉴定发现了Piezo蛋白家族(感知痛触觉必需的离子通道蛋白)中的新型调控蛋白SERCA2并系统阐明了其对Piezo蛋白通道活性调控的作用机制。

  9月4日,清华大学药学院陈立功课题组在《毒理学档案》(Archives of Toxicology)上在线;唑来膦酸通过调节肾小管上皮细胞中的脂肪酸代谢导致肾毒性(Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity)的研究论文,该论文报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。药学院2016级博士生程丽丽、06633黑码堂现场开奖生命学院2016级博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者,陈立功研究员为本文通讯作者。

  4月11日,清华大学药学院陈立功课题组在自然旗下杂志《科学通报》(Scientific Reports)在线发表了《泰诺福韦和阿德福韦抑制线粒体分子伴侣蛋白TRAP1和琥珀酸脱氢酶亚基B重组葡萄糖代谢代谢进而引起肾毒性的研究论文,该论文报道了抗艾滋病药物泰诺福韦和阿德福韦引起肾毒性方面的最新作用机制。


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